中文网站 
For nylig offentliggjorde JAMA Oncology (IF 33.012) et vigtigt forskningsresultat [1] af teamet af prof. Cai Guo-ring fra Cancer Hospital ved Fudan University og prof. Wang Jing fra Renji Hospital i Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, i samarbejde med KUNYUAN BIOLOGY: "Tidlig påvisning af molekylær restsygdom og risikostratificering for trin I til III kolorektal cancer via cirkulerende tumor-DNA-methylering og risikostratificering)".Dette studie er det første multicenterstudie i verden, der anvender PCR-baseret blod ctDNA multigen methyleringsteknologi til forudsigelse af recidiv af kolorektal cancer og overvågning af recidiv, hvilket giver en mere omkostningseffektiv teknisk vej og løsning sammenlignet med eksisterende MRD-detektionsteknologimetoder, som forventes. at i høj grad forbedre den kliniske brug af forudsigelse og overvågning af recidiv af kolorektal cancer og væsentligt forbedre patientens overlevelse og livskvalitet.Undersøgelsen blev også højt evalueret af tidsskriftet og dets redaktører og blev opført som et centralt anbefalingspapir i dette nummer, og professor Juan Ruiz-Bañobre fra Spanien og professor Ajay Goel fra USA blev inviteret til at gennemgå det.Undersøgelsen blev også rapporteret af GenomeWeb, et førende biomedicinsk medie i USA.
Kolorektal cancer (CRC) er en almindelig malign tumor i mave-tarmkanalen i Kina.Data fra 2020 International Agency for Research on Cancer (IARC) viser, at 555.000 nye tilfælde i Kina tegner sig for omkring 1/3 af verden, hvor forekomsten hopper til andenpladsen for almindelige kræftformer i Kina;286.000 dødsfald tegner sig for omkring 1/3 af verden, rangerende som den femte mest almindelige årsag til kræftdødsfald i Kina.Den femte dødsårsag i Kina.Det er bemærkelsesværdigt, at blandt de diagnosticerede patienter er TNM-stadier I, II, III og IV henholdsvis 18,6 %, 42,5 %, 30,7 % og 8,2 %.Mere end 80 % af patienterne er i mellem- og sene stadier, og 44 % af dem har samtidige eller heterokroniske fjernmetastaser til lever og lunger, som alvorligt påvirker overlevelsesperioden, truer vores beboeres helbred og forårsager tunge sociale og økonomiske byrde.Ifølge statistikken fra National Cancer Center er den gennemsnitlige årlige stigning i omkostningerne til behandling af kolorektal cancer i Kina omkring 6,9 % til 9,2 %, og de personlige sundhedsudgifter for patienter inden for et år efter diagnosen kan fylde 60 % af familiens indkomst.Kræftpatienter lider af sygdommen og også under stort økonomisk pres [2].
Halvfems procent af tyktarmskræftlæsioner kan fjernes kirurgisk, og jo tidligere tumoren opdages, jo højere er overlevelsesraten på fem år efter radikal kirurgisk resektion, men den samlede gentagelsesrate efter radikal resektion er stadig omkring 30 %.De femårige overlevelsesrater for tyktarmskræft i den kinesiske befolkning er 90,1 %, 72,6 %, 53,8 % og 10,4 % for henholdsvis stadier I, II, III og IV.
Minimal residual sygdom (MRD) er en væsentlig årsag til tumortilbagefald efter radikal behandling.I de senere år har MRD-detektionsteknologien for solide tumorer udviklet sig hurtigt, og adskillige sværvægtige observations- og interventionsstudier har bekræftet, at postoperativ MRD-status kan indikere risikoen for postoperativt recidiv af kolorektal cancer.ctDNA-testning har fordelene ved at være ikke-invasiv, enkel, hurtig, med høj prøvetilgængelighed og overvinde tumorheterogenitet.
De amerikanske NCCN-retningslinjer for tyktarmskræft og de kinesiske CSCO-retningslinjer for tyk- og endetarmskræft angiver begge, at for postoperativ tilbagefaldsrisikobestemmelse og adjuverende kemoterapiudvælgelse i tyktarmskræft kan ctDNA-test give prognostisk og prædiktiv information til at hjælpe med adjuverende behandlingsbeslutninger for patienter med stadium II eller III tyktarmskræft.De fleste eksisterende undersøgelser fokuserer dog på ctDNA-mutationer baseret på high-throughput sekventeringsteknologi (NGS), som har en kompleks proces, lang gennemløbstid og høje omkostninger [3], med en lille mangel på generaliserbarhed og lav prævalens blandt cancerpatienter.
I tilfælde af stadium III kolorektal cancerpatienter koster NGS-baseret ctDNA dynamisk overvågning op til $10.000 for et enkelt besøg og kræver en venteperiode på op til to uger.Med multigen-methyleringstesten i denne undersøgelse, ColonAiQ®, kan patienter få dynamisk ctDNA-overvågning til en tiendedel af prisen og få en rapport på så lidt som to dage.
Ifølge de 560.000 nye tilfælde af tyktarmskræft i Kina hvert år har de kliniske patienter hovedsageligt med stadium II-III tyktarmskræft (andelen er omkring 70%) mere presserende efterspørgsel efter dynamisk overvågning, end markedsstørrelsen af MRD dynamisk overvågning af tyktarmskræft når millioner af mennesker hvert år.
Det ses, at forskningsresultaterne har væsentlig videnskabelig og praktisk betydning.Gennem store prospektive kliniske undersøgelser har det bekræftet, at PCR-baseret blod ctDNA multigen methyleringsteknologi kan bruges til forudsigelse af kolorektal cancer recidiv og overvågning af recidiv med både følsomhed, aktualitet og omkostningseffektivitet, hvilket bedre muliggør præcisionsmedicin til gavn for flere kræftpatienter .Studiet er baseret på ColonAiQ®, en multi-gen methyleringstest for kolorektal cancer udviklet af KUNY, hvis kliniske anvendelsesværdi i tidlig screening og diagnose er blevet bekræftet af et centralt klinisk studie.
Gastroenterology (IF33.88), det bedste internationale tidsskrift inden for gastrointestinale sygdomme i 2021, rapporterede multicenter-forskningsresultaterne fra Zhongshan Hospital på Fudan University, Cancer Hospital of Fudan University og andre autoritative medicinske institutioner i samarbejde med KUNYAN Biological, som bekræftede den fremragende præstation af ColonAiQ® ChangAiQ® i tidlig screening og tidlig diagnosticering af tyktarmskræft, og udforskede indledningsvis den potentielle anvendelse i prognoseovervågning af kolorektal cancer.
For yderligere at validere den kliniske anvendelse af ctDNA-methylering i risikostratificering, vejledende behandlingsbeslutninger og overvågning af tidlig tilbagefald i stadium I-III kolorektal cancer, inkluderede forskerholdet 299 patienter med stadium I-III kolorektal cancer, som gennemgik radikal kirurgi og indsamlede blodprøver kl. hvert opfølgningspunkt (med tre måneders mellemrum) inden for en uge før operationen, en måned efter operationen og i postoperativ adjuverende terapi til dynamisk blod ctDNA-testning.
For det første blev det fundet, at ctDNA-testning kunne forudsige risikoen for recidiv hos patienter med kolorektal cancer tidligt, både præoperativt og tidligt postoperativt.Præoperative ctDNA-positive patienter havde en højere sandsynlighed for postoperativt recidiv end præoperative ctDNA-negative patienter (22,0 % > 4,7 %).Tidlig postoperativ ctDNA-test forudsagde stadig risiko for tilbagefald: en måned efter radikal resektion havde ctDNA-positive patienter 17,5 gange større sandsynlighed for at recidiverende patienter end negative patienter;holdet fandt også, at kombineret ctDNA- og CEA-testning forbedrede en smule ydeevne ved påvisning af recidiv (AUC=0,849), men forskellen var ikke signifikant sammenlignet med ctDNA-test (AUC=0,839) alene. Forskellen var ikke signifikant sammenlignet med ctDNA alene (AUC= 0,839).
Klinisk stadieinddeling kombineret med risikofaktorer er i øjeblikket hovedgrundlaget for risikostratificering af kræftpatienter, og i det nuværende paradigme kommer et stort antal patienter stadig tilbage [4], og der er et presserende behov for bedre stratificeringsværktøjer som overbehandling og underbehandling sameksisterer i klinikken.Baseret på dette klassificerede teamet patienter med stadium III kolorektal cancer i forskellige undergrupper baseret på klinisk vurdering af risiko for tilbagefald (høj risiko (T4/N2) og lav risiko (T1-3N1)) og adjuverende behandlingsperiode (3/6 måneder).Analysen viste, at patienter i højrisiko-undergruppen af ctDNA-positive patienter havde en lavere recidivrate, hvis de fik seks måneders adjuverende behandling;i lavrisiko-undergruppen af ctDNA-positive patienter var der ingen signifikant forskel mellem den adjuverende behandlingscyklus og patientresultater;mens ctDNA-negative patienter havde en signifikant bedre prognose end ctDNA-positive patienter og en længere postoperativ recidivfri periode (RFS);stadium I og lavrisiko stadium II kolorektal cancer Alle ctDNA-negative patienter havde ingen tilbagefald inden for to år;derfor forventes integrationen af ctDNA med kliniske træk yderligere at optimere risikostratificering og bedre forudsige tilbagefald.
Figur 1. Plasma ctDNA-analyse ved POM1 til tidlig påvisning af recidiv af kolorektal cancer
Yderligere resultater af dynamisk ctDNA-test viste, at risikoen for recidiv var signifikant højere hos patienter med positiv dynamisk ctDNA-test end hos patienter med negativ ctDNA under overvågningsfasen af sygdommens tilbagefald efter endelig behandling (efter radikal kirurgi + adjuverende terapi) (Figur 3ACD), og at ctDNA kan indikere tumortilbagefald op til 20 måneder tidligere end billeddannelse (figur 3B), hvilket giver mulighed for tidlig påvisning af sygdomstilbagefald og rettidig intervention.
Figur 2. ctDNA-analyse baseret på langsgående kohorte for at påvise tilbagefald af kolorektal cancer
"Et stort antal translationelle medicinske undersøgelser inden for kolorektal cancer leder disciplinen, især ctDNA-baserede MRD-tests viser et stort potentiale til at forbedre postoperativ håndtering af kolorektal cancerpatienter ved at muliggøre stratificering af recidivrisiko, vejlede behandlingsbeslutninger og tidlig overvågning af tilbagefald.
Fordelen ved at vælge DNA-methylering som en ny MRD-markør frem for mutationsdetektion er, at den ikke kræver helgenom-sekventeringsscreening af tumorvæv, bruges direkte til blodprøver og undgår falsk-positive resultater på grund af påvisning af somatiske mutationer, der stammer fra normale væv, godartede sygdomme og klonal hæmatopoiese.
Denne undersøgelse og andre relaterede undersøgelser bekræfter, at ctDNA-baseret MRD-testning er den vigtigste uafhængige risikofaktor for tilbagefald af stadium I-III kolorektal cancer og kan bruges til at vejlede behandlingsbeslutninger, herunder "eskalering" og "nedgradering" af adjuverende terapi MRD er den vigtigste uafhængige risikofaktor for recidiv efter operation for stadium I-III kolorektal cancer.
MRD-området udvikler sig hurtigt med en række innovative, meget følsomme og specifikke assays baseret på epigenetik (DNA-methylering og fragmentomics) og genomik (ultra-dyb målrettet sekventering eller helgenom-sekventering).Vi forventer, at ColonAiQ® fortsætter med at organisere store kliniske undersøgelser og kan blive en ny indikator for MRD-testning, der kombinerer tilgængelighed, høj ydeevne og overkommelig pris og kan bruges i vid udstrækning i rutinemæssig klinisk praksis."
Referencer
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Tidlig påvisning af molekylær restsygdom og risikostratificering for trin I til III kolorektal cancer via cirkulerende tumor-DNA-methylering.JAMA Oncol.20. april 2023.
[2] "Byrden af tyktarmskræftsygdom i den kinesiske befolkning: har den ændret sig i de seneste år?, Chinese Journal of Epidemiology, Vol.41, nr. 10, oktober 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al.Målrettet næste generations sekventering af cirkulerende tumor-DNA til sporing af minimal resterende sygdom i lokaliseret tyktarmskræft.Ann Oncol.1. nov. 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Forfining af adjuverende terapi til ikke-metastatisk tyktarmskræft, nye standarder og perspektiver.Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.
Indlægstid: 28-apr-2023