Gennembrud prospektiv undersøgelse: PCR-baseret blod ctDNA-methyleringsteknologi Åbner en ny æra med MRD-overvågning for kolorektal kræft

For nylig offentliggjorde Jama Oncology (hvis 33.012) et vigtigt forskningsresultat [1] af teamet af prof. Cai Guo-ring fra Cancer Hospital fra Fudan University og prof. Wang Jing fra Renji Hospital i Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, i medicin Samarbejde med Kunyuan Biologi: ”Tidlig påvisning af molekylær resterende sygdom og risikostratificering til fase I til III kolorektal kræft via cirkulerende tumor DNA -methylering og risikostratificering) ”. Denne undersøgelse er den første multicenterundersøgelse i verden, der anvendte PCR-baseret blod ctDNA multigene methyleringsteknologi til forudsigelse af gentagelse og gentagelse af gentagelse af kræft, hvilket giver en mere omkostningseffektiv teknisk vej og løsning sammenlignet med eksisterende MRD-detektionsteknologimetoder, som forventes, som forventes For at forbedre den kliniske anvendelse af gentagelse og overvågning og overvågning af klinisk anvendelse af kolorektal kræft og forbedring af patientens overlevelse markant og livskvalitet. Undersøgelsen blev også meget evalueret af tidsskriftet og dens redaktører og blev opført som et nøgleanbefalingspapir i dette nummer, og professor Juan Ruiz-Bañobre fra Spanien og professor Ajay Goel fra USA blev opfordret til at gennemgå det. Undersøgelsen blev også rapporteret af Genomeweb, et førende biomedicinsk medie i USA.

Kolorektal kræft (CRC) er en almindelig ondartet tumor i mave -tarmkanalen i Kina. 2020 International Agency for Research on Cancer (IARC) Data viser, at 555.000 nye sager i Kina tegner sig for ca. 1/3 af verden, hvor forekomsten hopper til det andet sted for almindelige kræftformer i Kina; 286.000 dødsfald tegner sig for ca. 1/3 af verden og rangerer som den femte mest almindelige årsag til kræftdødsfald i Kina. Den femte dødsårsag i Kina. Det er bemærkelsesværdigt, at blandt de diagnosticerede patienter er TNM -stadierne I, II, III og IV henholdsvis 18,6%, 42,5%, 30,7% og 8,2%. Mere end 80% af patienterne er i midten og sene stadier, og 44% af dem har samtidig eller heterokroniske fjerne metastaser til lever og lunge, hvilket alvorligt påvirker overlevelsesperioden, i fare for vores beboers sundhed og forårsager tunge sociale og økonomiske og økonomiske og økonomiske og økonomiske byrde. I henhold til statistikken fra National Cancer Center er den gennemsnitlige årlige stigning i omkostningerne ved kolorektal kræftbehandling i Kina ca. 6,9% til 9,2%, og de personlige sundhedsudgifter hos patienter inden for et år efter diagnosen kan tage 60% af den familieindkomst. Kræftpatienter lider af sygdommen og også under stort økonomisk pres [2].
Halvfems procent af læsioner i kolorektal kræft kan fjernes kirurgisk, og jo tidligere tumoren påvises, jo højere er den fem-årige overlevelsesrate efter radikal kirurgisk resektion, men den samlede tilbagefaldshastighed efter radikal resektion er stadig ca. 30%. De fem-årige overlevelsesrater for kolorektal kræft i den kinesiske befolkning er henholdsvis 90,1%, 72,6%, 53,8% og 10,4% for trin I, II, III og IV.
Minimal resterende sygdom (MRD) er en væsentlig årsag til tumor -tilbagefald efter radikal behandling. I de senere år er MRD -detektionsteknologi til faste tumorer hurtigt avanceret, og adskillige tungvægtobservations- og interventionsundersøgelser har bekræftet, at postoperativ MRD -status kan indikere risikoen for postoperativ tilbagefald af kolorektal kræft. CTDNA -test har fordelene ved at være ikke -invasive, enkle, hurtige, med høj prøvetilgængelighed og overvinde tumorheterogenitet.
De amerikanske NCCN -retningslinjer for tyktarmskræft og de kinesiske CSCO -retningslinjer for kolorektal kræft angiver både, at for postoperativ tilbagefaldsrisikobestemmelse og adjuvans kemoterapi -valg i tyktarmskræft kan ctDNA -test give prognostisk og forudsigelig information til at hjælpe med adjuvansbehandlingsbeslutninger for patienter med trin II eller III tyktarmskræft. De fleste eksisterende undersøgelser fokuserer imidlertid på ctDNA-mutationer baseret på sekventeringsteknologi med høj kapacitet (NGS), som har en kompleks proces, lang ledetid og høje omkostninger [3], med en svag mangel på generaliserbarhed og lav forekomst blandt kræftpatienter.
I tilfælde af fase III kolorektal kræftpatienter koster NGS-baserede ctDDNA-dynamiske overvågning op til $ 10.000 til et enkelt besøg og kræver en ventetid på op til to uger. Med multigen -methyleringstesten i denne undersøgelse, Colonaiq®, kan patienter have dynamisk ctDNA -overvågning til en tiendedel af omkostningerne og få en rapport på så lidt som to dage.
I henhold til de 560.000 nye tilfælde af kolorektal kræft i Kina hvert år har de kliniske patienter hovedsageligt med fase II-III kolorektal kræft (andelen er ca. 70%) mere presserende efterspørgsel efter dynamisk overvågning, derefter markedsstørrelsen af ​​MRD-dynamisk overvågning af Kolorektal kræft når millioner af mennesker hvert år.
Det kan ses, at forskningsresultaterne har vigtig videnskabelig og praktisk betydning. Gennem storskala prospektive kliniske studier har det bekræftet, at PCR-baseret blod ctDNA multigene methyleringsteknologi kan bruges til forudsigelse . Undersøgelsen er baseret på Colonaiq®, en multi-gen-methyleringstest for kolorektal kræft udviklet af Kuny, hvis kliniske anvendelsesværdi i tidlig screening og diagnose er blevet bekræftet ved en central klinisk undersøgelse.
Gastroenterology (IF33.88), det øverste internationale tidsskrift inden for gastrointestinale sygdomme i 2021, rapporterede multicenterforskningsresultaterne fra Zhongshan Hospital fra Fudan University, Cancer Hospital fra Fudan University og andre autoritative medicinske institutioner i forbindelse med Kunyan Biological, som bekræftede kræfthospital Den fremragende ydelse af Colonaiq® Changaiq® i tidlig screening og tidlig diagnose af kolorektal kræft og udforsket oprindeligt Det undersøger også den potentielle anvendelse i prognoseovervågning af kolorektal kræft.

For yderligere at validere den kliniske anvendelse af ctDNA-methylering i risikostratificering, vejledende behandlingsbeslutninger og tidlig tilbagefaldsovervågning i fase I-III kolorektal kræft, omfattede forskerteam Hvert opfølgningspunkt (tre måneders mellemrum) inden for en uge før operationen, en måned efter operationen og i postoperativ adjuvansbehandling til dynamisk blod ctDNA testning.
Først blev det fundet, at ctDNA -test kunne forudsige risikoen for tilbagefald hos kolorektal kræftpatienter tidligt, både præoperativt og tidlig postoperativt. Preoperative ctDNA-positive patienter havde en større sandsynlighed for postoperativ tilbagefald end præoperative ctDNA-negative patienter (22,0%> 4,7%). Tidlig postoperativ ctDNA-test forudsagde stadig tilbagefaldsrisiko: En måned efter radikal resektion var ctDNA-positive patienter 17,5 gange mere tilbøjelige til at gentage sig end negative patienter; Holdet fandt også, at kombineret ctDNA og CEA -testning lidt forbedret ydelse til at detektere tilbagefald (AUC = 0,849), men forskellen var ikke signifikant sammenlignet med ctDNA (AUC = 0,839) test alene forskellen var ikke signifikant sammenlignet med ctDNA alene (AUC = 0,839).
Klinisk iscenesættelse kombineret med risikofaktorer er i øjeblikket det vigtigste grundlag for risikostratificering af kræftpatienter, og i det nuværende paradigme gentager et stort antal patienter stadig [4], og der er et presserende behov for bedre stratificeringsværktøjer som overbehandling og Underbehandling sameksisterer i klinikken. Baseret på dette klassificerede teamet patienter med fase III kolorektal kræft i forskellige undergrupper baseret på klinisk tilbagefaldsrisikovurdering (høj risiko (T4/ N2) og lav risiko (T1-3N1)) og adjuvansbehandlingsperiode (3/6 måneder). Analysen fandt, at patienter i højrisiko-undergruppen af ​​ctDNA-positive patienter havde en lavere tilbagefaldshastighed, hvis de fik seks måneders adjuvansbehandling; I undergruppen med lav risiko af ctDNA-positive patienter var der ingen signifikant forskel mellem adjuvansbehandlingscyklus og patientresultater; mens ctDNA-negative patienter havde en signifikant bedre prognose end ctDNA-positive patienter og en længere postoperativ tilbagefaldsfri periode (RFS); Fase I og lavrisiko fase II kolorektal kræft Alle ctDNA-negative patienter havde ingen gentagelse inden for to år; Derfor forventes integrationen af ​​ctDNA med kliniske træk at yderligere optimere risikostratificering og bedre forudsige gentagelse.

Figur 1. Plasma -ctDNA -analyse ved POM1 til tidlig påvisning af gentagelse af kolorektal kræft
Yderligere resultater af dynamisk ctDNA -test viste, at risikoen for tilbagefald var signifikant højere hos patienter med positiv dynamisk ctDNA -test end hos patienter med negativt ctDNA i sygdomsovervågningsfasen efter definitiv behandling (efter radikal kirurgi + adjuvansbehandling) (figur 3ACD), og at ctDNA kan indikere tumor tilbagefald op til 20 måneder tidligere end billeddannelse (figur 3B), hvilket giver mulighed for tidlig påvisning af sygdomsgendannelse og rettidig intervention.

Figur 2. ctDNA -analyse baseret på langsgående kohort for at påvise gentagelse af kolorektal kræft

”Et stort antal translationelle medicinundersøgelser i kolorektal kræft fører disciplinen, især ctDNA-baseret MRD-test viser et stort potentiale til at forbedre postoperativ håndtering af kolorektal kræftpatienter ved at muliggøre gentagelsesrisikostratificering, vejledende behandlingsbeslutninger og overvågning af tidlig tilbagefald.

Fordelen ved at vælge DNA-methylering som en ny MRD-markør over mutationsdetektion er, at den ikke kræver helgenomsekventeringsscreening af tumorvæv, bruges direkte til blodprøvning og undgår falske-positive resultater på grund af påvisning af somatiske mutationer, der stammer fra normal væv, godartede sygdomme og klonal hæmatopoiesis.
Denne undersøgelse og andre relaterede undersøgelser bekræfter, at CTDNA-baseret MRD-test er den vigtigste uafhængige risikofaktor for gentagelse af fase I-III kolorektal kræft og kan bruges til at hjælpe med at vejlede behandlingsbeslutninger, herunder "eskalering" og "nedgradering" af adjuvansbehandling MRD er den vigtigste uafhængige risikofaktor for tilbagefald efter operation for fase I-III kolorektal kræft.
Feltet med MRD udvikler sig hurtigt med en række innovative, meget følsomme og specifikke assays baseret på epigenetik (DNA-methylering og fragmentomics) og genomik (ultra-dyb målrettet sekventering eller helgenomsekventering). Vi forventer, at Colonaiq® fortsætter med at organisere store kliniske studier og kan blive en ny indikator for MRD-test, der kombinerer tilgængelighed, høj ydeevne og overkommelige priser og kan bruges i vid udstrækning i rutinemæssig klinisk praksis. ”
Referencer
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Tidlig detektion af molekylær resterende sygdom og risikostratificering for fase I til III kolorektal kræft via cirkulerende tumor -DNA -methylering. JAMA ONCOL. 2023 20. april.
[2] ”Byrden af ​​kolorektal kræftsygdom i den kinesiske befolkning: Har den ændret sig i de senere år? , Chinese Journal of Epidemiology, Vol. 41, nr. 10, oktober 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Målrettet næste generations sekventering af cirkulerende tumor-DNA til sporing af minimal restsygdom i lokaliseret tyktarmskræft. Ann Oncol. 1. november 2019; 30 (11): 1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Raffinering af adjuvansbehandling for ikke-metastatisk tyktarmskræft, nye standarder og perspektiver. Cancer Treat Rev. 2019; 75: 1-11.