Fase III -data om Kinas nye orale kronemedicin i NEJM viser effektiviteten, der ikke er ringere end Paxlovid

I de tidlige timer den 29. december offentliggjorde NEJM online en ny klinisk fase III -undersøgelse af den nye kinesiske coronavirus VV116. Resultaterne viste, at VV116 ikke var værre end Paxlovid (nematovir/ritonavir) med hensyn til varighed af klinisk bedring og havde færre bivirkninger.

Billedkilde ： NEJM

Median gendannelsestid 4 dage, bivirkningsgrad 67,4%

VV116 er en oral nukleosid-anti-ny coronavirus (SARS-CoV-2) lægemiddel udviklet i samarbejde med Junsit og Wang Shan Wang Shui, og er en RDRP-hæmmer sammen med Gileads remdesivir, Merck Sharp & Dohme's Molnupiravir og Real Biologics 'AzelveSin.

I 2021 blev et klinisk fase II -forsøg med VV116 afsluttet i Uzbekistan. Resultaterne af undersøgelsen viste, at VV116 -gruppen bedre kunne forbedre kliniske symptomer og markant reducere risikoen for progression til den kritiske form og død sammenlignet med kontrolgruppen. Baseret på de positive resultater af denne undersøgelse er VV116 godkendt i Uzbekistan til behandling af patienter med moderat til svær Covid-19 og er blevet den første nye orale koronariske lægemiddel godkendt til markedsføring i udlandet i Kina [1].

Dette kliniske fase III -forsøg [2] (NCT05341609), ledet af professor Zhao Ren fra Shanghai Ruijin Hospital, prof. Gaoyuan fra Shanghai Renji Hospital og akademikeren Ning Guang fra Shanghai Ruijin Hospital, blev afsluttet under udbruddet med omicronvariant ved evaluering af effektiviteten og sikkerheden af ​​VV116 versus Paxlovid til den tidlige behandling af patienter med mild til moderat COVID-19. Målet var at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​VV116 versus Paxlovid til den tidlige behandling af patienter med mild til moderat COVID-19.

Billedkilde: Reference 2

Et multicentre, observatørblindet, randomiseret, kontrolleret forsøg med 822 voksne Covid-19-patienter med høj risiko for progression og med milde til moderate symptomer blev gennemført mellem 4. april og 2. maj 2022 for at vurdere deltagerne fra deltagere fra syv hospitaler i Shanghai, Kina. I sidste ende modtog 771 deltagere enten VV116 (384, 600 mg hver 12. time på dag 1 og 300 mg hver 12. time på dag 2-5) eller Paxovid (387, 300 mg nimatuvir + 100 mg ritonavir hver 12. time i 5 dage) som oral medicin.

Resultaterne af denne kliniske undersøgelse viste, at tidlig behandling med VV116 for mild til moderat COVID-19 opfyldte det primære slutpunkt (tid til vedvarende klinisk bedring) forudsagt af den kliniske protokol: median tid til klinisk bedring var 4 dage i VV116-gruppen og 5 dage i PaxLovid-gruppen (Hazard Ratio, 1,17; 95% CI, 1.02 til 1.36; nedre grænse.> 0,8).

Opretholdelse af klinisk genopretningstid

Primære og sekundære effektivitetsendepunkter (omfattende analyse af befolkningen)

Billedkilde: Reference 2

Med hensyn til sikkerhed rapporterede deltagere, der modtog VV116, færre bivirkninger (67,4%) end dem, der modtog Paxlovid (77,3%) ved 28-dages opfølgning, og forekomsten af ​​grad 3/4 bivirkninger var lavere for VV116 (2,6%) end for Paxlovid (5,7%).

Bivirkninger (sikre mennesker)

Billedkilde: Reference 2

Kontroverser og spørgsmål

Den 23. maj 2022 afslørede Juniper, at den kliniske undersøgelse af fase III-registrering af VV116 versus Paxlovid til den tidlige behandling af mild til moderat COVID-19 (NCT05341609) opfyldte sit primære studieendingspunkt.

Billedkilde: Reference 1

På et tidspunkt, hvor detaljer om forsøget manglede, var kontroversen omkring fase III-undersøgelsen todelt: For det første var det en enkeltblind undersøgelse, og i mangel af en placebo-kontrol, blev det frygtet, at det ville være vanskeligt at bedømme lægemidlet fuldstændigt objektivt; For det andet var der spørgsmål om de kliniske slutpunkter.

De kliniske inklusionskriterier for einer er (i) positive resultater for den nye kronetest, (ii) en eller flere milde eller moderate Covid-19-symptomer og (iii) patienter med høj risiko for svær COVID-19, inklusive død. Det eneste primære kliniske slutpunkt er imidlertid 'tid til vedvarende klinisk genopretning'.

Lige inden meddelelsen den 14. maj havde Juniper revideret de kliniske endepunkter ved at fjerne et af de kliniske primære slutpunkter, "andel af konverteringer til alvorlig sygdom eller død" [3].

Billedkilde: Reference 1

Disse to hovedpunkter i strid blev også specifikt behandlet i den offentliggjorte undersøgelse.

På grund af det pludselige udbrud af Omicron var produktion af placebo-tabletter til Paxlovid ikke afsluttet før starten af ​​forsøget, og derfor var efterforskerne ikke i stand til at gennemføre denne prøve ved hjælp af et dobbeltblindt, dobbelt-mock-design. Hvad angår det enkeltblinde aspekt af det kliniske forsøg, sagde Juniper, at protokollen blev gennemført efter kommunikation med regulerende myndigheder, og at det enkeltblinde design betyder, at hverken efterforskeren (inklusive evaluatoren for undersøgelsen af ​​studiet.

Indtil tidspunktet for den endelige analyse havde ingen af ​​deltagerne i forsøget oplevet død eller progression til en alvorlig COVID-19-begivenhed, så der kan ikke drages nogen konklusioner om effektiviteten af ​​VV116 til at forhindre progression til svær eller kritisk covid-19 eller død. Dataene indikerede, at den estimerede mediantid fra randomisering til vedvarende regression af COVID-19-relaterede målsymptomer var 7 dage (95% CI, 7 til 8) i begge grupper (fareforhold, 1,06; 95% CI, 0,91 til 1,22) [2]. Det er ikke vanskeligt at forklare, hvorfor det primære slutpunkt for 'konverteringshastighed til alvorlig sygdom eller død', som oprindeligt blev sat inden afslutningen af ​​forsøget, blev fjernet.

Den 18. maj 2022 offentliggjorde tidsskriftet Emerging Microbes & Infektioner resultaterne af det første kliniske forsøg med VV116 hos patienter inficeret med Omicron -varianten [4], en åben, potentiel kohortundersøgelse med 136 bekræftede indpatienter.

Data fra undersøgelsen viste, at patienter med Omicron -infektion, der brugte VV116 inden for 5 dage efter deres første positive nukleinsyretest, havde en tid til nukleinsyre -regression på 8,56 dage, mindre end de 11,13 dage i kontrolgruppen. Administration af VV116 til symptomatiske patienter inden for tidsrammen for denne undersøgelse (2-10 dage med den første positive nukleinsyretest) reducerede tiden til nukleinsyre-regression hos alle patienter. Med hensyn til lægemiddelsikkerhed blev der ikke observeret alvorlige bivirkninger i VV116 -behandlingsgruppen.

Billedkilde: Reference 4

Der er tre igangværende kliniske forsøg på VV116, hvoraf to er fase III-undersøgelser af mild til moderat COVID-19 (NCT05242042, NCT05582629). Den anden prøve for moderat til svær COVID-19 er en international multicentre, randomiseret, dobbeltblind fase III klinisk undersøgelse (NCT05279235) for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​VV116 sammenlignet med standardbehandling. I henhold til meddelelsen fra Juniper blev den første patient tilmeldt og doseret i marts 2022.

Billedkilde: ClinicalTrials.gov

Referencer ：

)

) Zheng, Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue LV, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) Omicron-infektioner profil og vaccinationsstatus blandt 1881 levertransplantationsmodtagere: en retrospektiv kohort med flere centrum. Emerging Microbes & Infektioner 11: 1, side 2636-2644.