Fase III-data om Kinas nye orale krone-lægemiddel i NEJM viser effektivitet ikke ringere end Paxlovid

I de tidlige timer den 29. december offentliggjorde NEJM online en ny klinisk fase III-undersøgelse af den nye kinesiske coronavirus VV116.Resultaterne viste, at VV116 ikke var værre end Paxlovid (nematovir/ritonavir) med hensyn til varigheden af ​​klinisk bedring og havde færre bivirkninger.

Billedkilde: NEJM

Median restitutionstid 4 dage, bivirkningsrate 67,4 %

VV116 er et oralt nukleosid anti-nyt coronavirus (SARS-CoV-2) lægemiddel udviklet i samarbejde med Junsit og Wang Shan Wang Shui, og er en RdRp-hæmmer sammen med Gileads remdesivir, Merck Sharp & Dohmes molnupiravir og Real Biologics' azelvudin.

I 2021 blev et fase II klinisk forsøg med VV116 afsluttet i Usbekistan.Resultaterne af undersøgelsen viste, at VV116-gruppen bedre kunne forbedre de kliniske symptomer og signifikant reducere risikoen for progression til den kritiske form og død sammenlignet med kontrolgruppen.Baseret på de positive resultater af dette forsøg er VV116 blevet godkendt i Usbekistan til behandling af patienter med moderat til svær COVID-19 og er blevet det første nye orale koronarlægemiddel godkendt til markedsføring i udlandet i Kina [1].

Dette fase III kliniske forsøg[2] (NCT05341609), ledet af prof. Zhao Ren fra Shanghai Ruijin Hospital, prof. Gaoyuan fra Shanghai Renji Hospital og akademiker Ning Guang fra Shanghai Ruijin Hospital, blev afsluttet under udbruddet forårsaget af Omicron-varianten ( B.1.1.529) fra marts til maj i Shanghai med det formål at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​VV116 versus Paxlovid til tidlig behandling af patienter med mild til moderat COVID-19.Målet var at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​VV116 versus Paxlovid til tidlig behandling af patienter med mild til moderat COVID-19.

Billedkilde: Reference 2

Et multicenter, observatør-blindet, randomiseret, kontrolleret forsøg med 822 voksne Covid-19-patienter med høj risiko for progression og med milde til moderate symptomer blev udført mellem 4. april og 2. maj 2022 for at vurdere egnetheden af ​​deltagere fra syv hospitaler i Shanghai, Kina.I sidste ende fik 771 deltagere enten VV116 (384, 600 mg hver 12. time på dag 1 og 300 mg hver 12. time på dag 2-5) eller Paxovid (387, 300 mg nimatuvir + 100 mg ritonavir hver 12. time i 5 dage) som oral medicin.

Resultaterne af dette kliniske studie viste, at tidlig behandling med VV116 for mild til moderat COVID-19 opfyldte det primære endepunkt (tid til vedvarende klinisk bedring) forudsagt af den kliniske protokol: median tid til klinisk bedring var 4 dage i VV116-gruppen og 5 dage i Paxlovid-gruppen (hazard ratio, 1,17; 95 % CI, 1,02 til 1,36; nedre grænse. >0,8).

Opretholdelse af klinisk restitutionstid

Primære og sekundære effektmål (omfattende analyse af populationen)

Billedkilde: Reference 2

Med hensyn til sikkerhed rapporterede deltagere, der fik VV116, færre bivirkninger (67,4 %) end dem, der fik Paxlovid (77,3 %) ved 28-dages opfølgning, og forekomsten af ​​grad 3/4 bivirkninger var lavere for VV116 (2,6 % ) end for Paxlovid (5,7%).

Uønskede hændelser (sikre mennesker)

Billedkilde: Reference 2

Kontroverser og spørgsmål

Den 23. maj 2022 afslørede Juniper, at det kliniske fase III-registreringsstudie af VV116 versus PAXLOVID til tidlig behandling af mild til moderat COVID-19 (NCT05341609) opfyldte sit primære studie-endepunkt.

Billedkilde: Reference 1

På et tidspunkt, hvor detaljerne i forsøget manglede, var kontroversen omkring fase III-studiet todelt: For det første var det et enkelt-blindt studie, og i mangel af placebo-kontrol frygtede man, at det ville være svært at bedømme. stoffet helt objektivt;for det andet var der spørgsmål om de kliniske endepunkter.

De kliniske inklusionskriterier for Juniper er (i) positive resultater for den nye kronetest, (ii) et eller flere milde eller moderate COVID-19-symptomer og (iii) patienter med høj risiko for svær COVID-19, inklusive død.Det eneste primære kliniske endepunkt er imidlertid 'tid til vedvarende klinisk bedring'.

Lige før meddelelsen, den 14. maj, havde Juniper revideret de kliniske endepunkter ved at fjerne et af de kliniske primære endepunkter, "andel af konverteringer til alvorlig sygdom eller død" [3].

Billedkilde: Reference 1

Disse to hovedstridspunkter blev også specifikt behandlet i den publicerede undersøgelse.

På grund af det pludselige udbrud af Omicron var produktionen af ​​placebotabletter til Paxlovid ikke afsluttet før starten af ​​forsøget, og derfor var efterforskerne ikke i stand til at udføre dette forsøg med et dobbeltblindt, dobbelt-mock-design.Med hensyn til det enkeltblinde aspekt af det kliniske forsøg sagde Juniper, at protokollen blev udført efter kommunikation med de regulerende myndigheder, og at det enkeltblindede design betyder, at hverken investigator (inklusive evaluatoren af ​​undersøgelsens endepunkt) eller sponsor ved den specifikke terapeutiske lægemiddelallokering indtil den endelige database er låst ved afslutningen af ​​undersøgelsen.

Indtil tidspunktet for den endelige analyse havde ingen af ​​deltagerne i forsøget oplevet død eller progression til en alvorlig Covid-19-hændelse, så der kan ikke drages konklusioner om effektiviteten af ​​VV116 til at forhindre progression til alvorlig eller kritisk Covid-19 eller død.Dataene indikerede, at den estimerede mediantid fra randomisering til vedvarende regression af Covid-19-relaterede målsymptomer var 7 dage (95 % CI, 7 til 8) i begge grupper (hazard ratio, 1,06; 95 % CI, 0,91 til 1,22) [2].Det er ikke svært at forklare, hvorfor det primære endepunkt "konverteringsraten til alvorlig sygdom eller død", som oprindeligt blev fastsat inden afslutningen af ​​forsøget, blev fjernet.

Den 18. maj 2022 offentliggjorde tidsskriftet Emerging Microbes & Infections resultaterne af det første kliniske forsøg med VV116 hos patienter inficeret med Omicron-varianten [4], et åbent, prospektivt kohortestudie med 136 bekræftede indlagte patienter.

Data fra undersøgelsen viste, at patienter med Omicron-infektion, som brugte VV116 inden for 5 dage efter deres første positive nukleinsyretest, havde en tid til nukleinsyreregression på 8,56 dage, mindre end de 11,13 dage i kontrolgruppen.Administration af VV116 til symptomatiske patienter inden for denne undersøgelses tidsramme (2-10 dage med første positive nukleinsyretest) reducerede tiden til nukleinsyreregression hos alle patienter.Med hensyn til lægemiddelsikkerhed blev der ikke observeret nogen alvorlige bivirkninger i VV116-behandlingsgruppen.

Billedkilde: Reference 4

Der er tre igangværende kliniske forsøg med VV116, hvoraf to er fase III undersøgelser af mild til moderat COVID-19 (NCT05242042, NCT05582629).Det andet forsøg med moderat til svær COVID-19 er et internationalt multicenter, randomiseret, dobbeltblindet fase III klinisk studie (NCT05279235) for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​VV116 sammenlignet med standardbehandling.Ifølge meddelelsen fra Juniper blev den første patient indskrevet og doseret i marts 2022.

Billedkilde: clinicaltrials.gov

Referencer:

[1]Junshi Biotech: Meddelelse om hovedslutpunktet for fase III registreret klinisk studie af VV116 versus PAXLOVID til tidlig behandling af mild til moderat COVID-19

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Ensi Ma, Jingwen Ai , Yi Zhang, Jianming Zheng, Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang.(2022) Omicron-infektionsprofil og vaccinationsstatus blandt 1881 levertransplantationsmodtagere: en multicenter retrospektiv kohorte.Emerging Microbes & Infections 11:1, side 2636-2644.